导读

胸腺肿瘤是一类比较少见的肿瘤，好发于胸腔的前上纵隔。基于顺铂的化疗方案是晚期TET患者的标准治疗方案，但是对于铂类化疗进展的患者，后续没有标准的治疗方法。近年来，靶向治疗和免疫治疗在各类肿瘤领域如火如荼地开展，并获得了令人惊喜的效果。而胸腺肿瘤由于缺乏分子突变信息从而导致了靶向免疫治疗研究进展缓慢。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院 胸外团队多位专家与允英合作，利用允英NGS Panel 315对55例胸膜上皮肿瘤样本进行了基因检测，分析了胸腺肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB），微卫星不稳定性（MSI）及全面的分子特征，为该癌种的免疫及靶向治疗提供启示。相关研究成果在CANCER LETTERS（IF=6.508）上发表。

本研究共纳入55例胸腺肿瘤患者，其中包括50例胸腺瘤患者和5例胸腺癌患者；该55位患者均接受了允英NGS Panel 315检测，同时对TMB和MSI进行了检测。

结果显示该55名胸腺肿瘤患者基因突变主要集中在SNV和indel；在肿瘤相关的12条核心通路中的大多数基因存在着变异可能，其中有4个基因（ARID1A、KMT2C、TGFBR2和MAP3K1）插入缺失的频率在90%以上。TGFBR2、KMT2C、PRKDC、ATR、CHD2、SDHA、KDM5A、CHEK1、MSH6和POLE等几十个基因在不同的热点位点具有不同频率的变异。

其中在50位胸腺瘤患者中，APC通路中5个发生频率最高的SNV突变基因为EP300（48％），APC（46％），CTNNB1（42％），GNAS（34％）和CDH1（26％）。该5个基因在患者33、34、35、44、13、47、56、20和28中同时发生突变。另外在5位胸腺癌患者中，APC通路中发生频率最高的基因为APC(60%), AXIN1(60%)以及EP300(60%)。

另外，在周期凋亡通路，染色质修饰通路，HH通路及DNA损伤控制通路、MAPK通路、TGF-β等通路中，胸腺癌与胸腺瘤均显示其分子突变信息的差异性。对于KIT基因，在16名（32％）胸腺瘤患者和1名（20％）胸腺癌患者中检测到了突变。

同时我们也对这55位患者的TMB及MSI做了检测。发现胸膜上皮肿瘤不同亚型之间TMB的巨大差异：A型具有最高的TMB;AB型具有最低的TMB，而B1、B1B2、B2、B3以及胸腺癌C型的TMB接近。而MSI的结果则和TMB相反：A型MSI-H比例最低；B3、B1和AB型MSI-H比例最高，B2和B1B2的MSI-H比例接近。同时我们对比了TMB值与MSH6，MLH1，MSH2基因的SNV以及MSH6基因移码突变，发现有23.6% TMB高的患者同样存在MSH6 SNV突变，而在TMB低的患者中则有67.3%的患者未检测到MSH6 SNV突变。

近年来，人们努力确定胸腺肿瘤的致癌分子机制，预期为指导预后和临床治疗提供新方法。本研究通过NGS Panel 315对胸腺肿瘤相关基因的分析，发现核心通路中存在着高频变异基因，其可能成为胸腺肿瘤治疗的新靶点：在胸腺肿瘤中最常见的是KMT2C突变（包括SNV和移码插入/缺失），在之后的临床治疗中，可能可以尝试使用KMT2抑制剂来进行治疗。同时，MSH6的单核苷酸变异与肿瘤突变负荷的强相关性可以为胸腺肿瘤的免疫治疗的进一步研究提供启示。