如今，免疫治疗和靶向治疗已经成为多种晚期实体瘤的首选治疗方法。然而，随着疾病的进展，需要实时监测治疗效果^[1]。近年来，液体活检的广泛应用揭示了治疗过程中循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化与治疗反应密切相关，并且相比影像学，ctDNA能够更早地识别治疗反应者^[2,3]。

国内的专家学者在ctDNA高通量测序临床实践专家共识^[4]中提出：

·ctDNA NGS 检测已被国内外专家共识或指南建议作为多种晚期恶性肿瘤组织基因检测的替代方式。
·晚期实体肿瘤分子靶向或免疫检查点抑制剂治疗开始后，基于NGS检测的ctDNA水平定量和动态变化分析，有望成为新兴的疗效评估途径。
·在临床环境中，ctDNA NGS检测可用于识别分子靶向治疗的耐药机制，尤其对于疑难复杂的肿瘤患者，该结果有助于后续的治疗选择决策。

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YunYing  允英出品

☆☆ 639动态监测 ☆☆
    允英针对非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等实体肿瘤正式推出639动态监测检测项目，可用于靶向免疫用药指导，耐药监测和治疗疗效评估等肿瘤生命全周期的监控。
    通过动态监测项目，我们可以准确追踪疾病的变化，及时发现治疗效果，并根据您的具体情况量身定制个性化的方案，密切关注治疗的每一个关键时刻，在全程治疗中保驾护航。

图片来源：10.1002/bjs.10782

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639动态监测  → 临床意义----评估靶向/免疫治疗疗效

▷ 免疫检查点抑制剂疗效评估：
Cancer杂志上^[5]公布了III-IV期的555份黑色素瘤患者连续搜集的血浆样本，平均每个患者9个血液样本进行个体化ctDNA检测，结果提示：
·接受免疫治疗（或其他抗肿瘤治疗）的患者ctDNA持续阴性或由阳转阴，提示治疗有效并且往往早于临床影像学检查。
·接受免疫治疗的患者：ctDNA持续升高，可能提示原发性耐药；先降低再升高，可能提示继发性耐药。
·联合TMB和ctDNA动态监测，能更有效地预测免疫治疗的疗效。

另外在评估卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌一线治疗的CameL-sq研究^[6]中显示：
·ctDNA清除组和ctDNA阴性组患者的PFS和OS显著延长。并且ctDNA能精准筛选预后不良人群，且比影像学更准确预测免疫治疗OS。

ctDNA监测还可以精准识别出免疫治疗真假进展患者，一项研究中对29个PD黑色素瘤患者（20个真PD+9个假进展）进行ctDNA动态监测（从基线到治疗12周）^[7]。结果显示：
·假性进展的患者大部分表现为在治疗过程中ctDNA减少或消失。
▷ 靶向治疗疗效评估：
有一项奥希替尼治疗72例EGFR T790M阳性IIIB-IV期NSCLC患者，结果显示靶向治疗第6周ctDNA清除的患者具有更长的PFS及OS^[8]。

图片来源：10.21037/tlcr-20-371

另外有研究显示一项阿法替尼±西妥昔单抗治疗106例EGFR突变型IV期NSCLC患者^[9]，显示靶向治疗第8周经ctDNA清除的患者具有更长的PFS及OS。

图片来源：10.1158/1078-0432.CCR-22-0741

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639动态监测  → 临床意义----指导实体瘤精准用药

与组织学检测相比，ctDNA检测具有无创或微创，可反复取材，收集、同时能克服肿瘤空间异质性，可相对全面地实时反映患者的肿瘤分子特征等。

2021年，国际肺癌研究协会共识(IASLC)指出^[10]，ctDNA可作为初诊NSCLC患者基因分型的有效工具，也可作为诊断生物标志物评估和监测靶向治疗疗效的首选策略（其中血浆优先）。同时有研究显示^[11]，在转移性NSCLC中，ctDNA检测较仅采用组织活检的患者可增加48%的检出率。

获得性耐药是影响肿瘤精准治疗疗效的重要因素，也是抗肿瘤药物临床应用全程管理面临的最大挑战。例如在肺癌中：

·接受一代/二代EGFR-TKI药物治疗的晚期NSCLC患者发生耐药后，若检出T790M突变则可以换用奥希替尼进行治疗。对伴有EGFR突变的肺腺癌患者进行ctDNA动态监测，可对肿瘤的克隆演化进行早期评估，并可能在耐药相关临床表现出现之前开始针对性的干预。
·探寻潜在的治疗方案：文献报道一例携带ROS1重排的NSCLC患者，克唑替尼序贯洛拉替尼治疗耐药后，基于ctDNA检测出现耐药BRAF V600E，患者转用洛拉替尼联合达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗，病情稳定。直到出现获得性NRAS Q61R和NTRK扩增提示可能会对组合靶向治疗产生耐药性，总生存期为超三年（44个月）^[12]。

图片来源：10.2147/CMAR.S387211

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639动态监测  → 临床意义----早期提示进展风险

MSKCC临床试验中的NSCLC患者（n=363），约20% PFS≥12个月，其中31位患者进行血浆监测。研究表明[13]，ctDNA阳性的免疫治疗获益患者具有进展风险，4例患者ctDNA阳性并全部进展，27例ctDNA阴性患者中25例未进展，ctDNA阴性患者的中位EFS显著长于阳性者。

同样地，在靶向治疗中，研究提示ctDNA变化早于影响学，ctDNA升高的靶向治疗患者具有进展风险^[14]。

因此，晚期NSCLC的治疗过程中，加入ctDNA动态监测可早期提示肿瘤的治疗效果及进展风险，辅助临床医生提前干预。

注：639动态监测终身版，自第一次检测后，出现疾病进展、耐药现象且间隔周期半年以上，提供影像学资料，病程资料以及治疗方案，提交资料至公司后，进行后续检测。

参考文献：

1、Yang Ching-Yao,Yang James Chih-Hsin,Yang Pan-Chyr,Precision Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Annu Rev Med, 2020, 71: 117-136.

2、Jia Qingzhu,Chiu Luting,Wu Shuangxiu et al. Tracking Neoantigens by Personalized Circulating Tumor DNA Sequencing during Checkpoint Blockade Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Adv Sci (Weinh), 2020, 7: 1903410.

3、Zhang Qu,Luo Jia,Wu Song et al. Prognostic and Predictive Impact of Circulating Tumor DNA in Patients with Advanced Cancers Treated with Immune Checkpoint Blockade.[J] .Cancer Discov, 2020, 10: 1842-1853.

4、ctDNA高通量测序临床实践专家共识（2022年版）

5、Eroglu Z, Krinshpun S, Kalashnikova E, et al. Circulating tumor DNA-based molecular residual disease detection for treatment monitoring in advanced melanoma patients [published online ahead of print, 2023 Mar 4]. Cancer. 2023;10.1002/cncr.34716.

6、Ren S , Chen J , Xu X ,et al.Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (CameL-sq): a phase 3 trial[J]. 2021.

7、Lee Jenny H,Long Georgina V,Menzies Alexander M et al. Association Between Circulating Tumor DNA and Pseudoprogression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti-Programmed Cell Death 1 Antibodies.[J] .JAMA Oncol, 2018, 4: 717-721.

8、Ma Shenglin,Shi Meiqi,Chen Xueqin et al. The prognostic value of longitudinal circulating tumor DNA profiling during osimertinib treatment.[J] .Transl Lung Cancer Res, 2021, 10: 326-339.

9、Mack Philip C,Miao Jieling,Redman Mary W et al. Circulating Tumor DNA Kinetics Predict Progression-Free and Overall Survival in EGFR TKI-Treated Patients with EGFR-Mutant NSCLC (SWOG S1403).[J] .Clin Cancer Res, 2022, 28: 3752-3760.

10、Rolfo Christian,Mack Philip,Scagliotti Giorgio V et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 1647-1662.

11、Leighl Natasha B,Page Ray D,Raymond Victoria M et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer.[J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 4691-4700.

12、Li Dan,Liu Jiayin,Zhang Xue et al. ROS1 Combined Lorlatinib, Dabrafenib, and Trametinib Treatment for -Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with a Lorlatinib-Induced  V600E Mutation: A Case Report.[J] .Cancer Manag Res, 2022, 14: 3175-3179.

13、Hellmann Matthew D,Nabet Barzin Y,Rizvi Hira et al. Circulating Tumor DNA Analysis to Assess Risk of Progression after Long-term Response to PD-(L)1 Blockade in NSCLC.[J] .Clin Cancer Res, 2020, 26: 2849-2858.

14、2021.ESMO.1740P

    允英医疗以长三角区域为中心，辐射全中国，公司致力于打造癌症精准诊疗的新型生态圈，综合运用基因突变检测、基因甲基化检测、基因编辑重组等生物科技的前沿技术，全方位提供从癌症早期精准筛查、癌症靶向用药检测、癌症治疗药物研发一体化的肿瘤精准医学解决方案。目前在上海、浙江及青海共设有三家实验室。

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