小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）约占全部肺癌患者的15%，但其具有侵袭性强且易转移的特性，导致患者临床预后极差，中位生存期不足10个月，5年平均生存率只有3%左右。目前个性化精准医学方案较少惠及SCLC患者，传统放化疗药物依然是临床不可或缺的治疗策略。然而，部分SCLC患者对依托泊苷联合卡铂或顺铂初发耐药，这些患者在接受标准一线治疗方案后病情可能加速恶化。因此，通过分子检验手段主动甄别化疗耐药患者并开展分层管理，对延长患者生存期具有重要意义。

    面对该伴随诊断技术需求，允英医疗携手上海瑞金医院、上海长海医院开展科研攻关，依托于允英AllNGS™ Panel-315一站式检测平台产品，借助人工智能机器学习随机森林联合支持向量机分类器算法分析，成功证实SDH基因家族突变状态对中国人群SCLC患者的化疗预后具有预测价值。相关研究成果“SDH mutations, as potential predictor of chemotherapy prognosis in small cell lung cancer patients”发表于SCI杂志Discover Oncology（DOI:  10.1007/s12672-023-00685-4）。上海瑞金医院呼吸与危重症科项轶主任、上海长海医院呼吸与危重症医学科董宇超主任担任本论文通讯作者，允英医疗张道允博士与巩子英博士为共同通讯作者¹。

    本研究排除了病理诊断非SCLC、非局限性恶性肿瘤既往史的患者群体后，共回顾性纳入了78名接受4-6个周期的一线标准依托泊苷联合卡铂或顺铂治疗方案的SCLC患者。所有入组患者均提供了质量合格的石蜡包被肿瘤组织样本，并使用允英AllNGS™ Panel-315产品开展了液相杂交捕获测序。随后，依据患者总生存期（Overall Survival，OS）是否达到10个月，将患者队列进一步分为预后好组（OS≥10）与预后差组（OS <10）。初步针对预后好队列与预后差队列患者每个基因的突变数进行了聚类分析，结果并未观察到基因突变丰度与患者化疗预后间存在统计学显著的相关性或预测特征。

    为了进一步深入挖掘两个队列间可能存在的潜在分层特征，本研究对预后好组与预后差组患者间的所有基因突变使用随机森林（Random forest，RF）分类器进行了筛选，并按照突变对分组的贡献度进行了排序。选取贡献度最高的前20个突变特征进行后续分析，发现相较于预后好组，预后差组中这些突变出现的频率更高，并且使用支持向量机（Support vector machine，SVM）算法针对这20个基因建立的预后预测模型能够很好的评估SCLC患者化疗响应几率（AUC=0.89）。

    有趣的是，所选的20个基因中，SDH家族和其它6个基因在预后差组患者中突变频率明显高于预后好组患者，且差异具有统计学显著性。其中，携带SDH家族、PDCD1LG2或STAT3基因突变的患者，其OS明显短于非携带者。

    基于公共数据库数据，本研究证实了在SCLC患者中，携带SDH家族突变者OS相比非携带者显著缩短。为了调查这些基因突变对患者化疗预后的影响，本研究进一步依据临床病理特征将入组患者细分为局限期（Limited-stage，LS）与广泛期（Extensive-stage，ES）队列。结果发现，局限期患者队列中不存在SDH家族突变或PDCD1LG2基因突变，而无论是局限期还是广泛期患者中，携带STAT3突变的患者化疗预后均明显差与非携带者，差异有统计学意义，提示这三个基因突变携带者疾病更易于进展且肿瘤细胞对一线标准化疗表现出耐受性，因此可能是富有临床应用价值的SCLC化疗预后甄别标志物。
    本研究后续对模型中具有辅助预后预测意义的20个基因进行了GO功能与KEGG信号通路富集分析，发现这些基因主要富集在三羧酸循环、碳代谢、氧化磷酸化、铂类耐药和PD-L1表达相关通路上，提示这些通路可能对SCLC患者临床化疗药物敏感性具有重要生物学意义，也可能是SCLC疾病进展的原因之一。
    综上，本研究基于允英AllNGS™高通量测序检测数据，借助于机器学习算法，构建了一个用于预测SCLC患者对标准一线化疗方案响应几率的模型。相关成果首次提出SDH基因家族的重要性，拓展了应用于SCLC患者伴随诊断领域的可选生物标志物信息库，并为指导SCLC患者化疗后生存预测，协助临床患者分层管理与精准医疗提供了重要参考与理论依据。

参考文献：
1. Zeng R, Fan X, Yang J, et al. SDH mutations, as potential predictor of chemotherapy prognosis in small cell lung cancer patients. Discov Oncol. 2023;14(1):89. doi:10.1007/s12672-023-00685-4
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    允英医疗成立至今，顺利通过由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会PT认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证，获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为近三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。